Основен / Изследване

Хипотиреоидизъм, индуциран от амиодарон

Тиреотоксикозата, индуцирана от амиодарон, е нарушение на щитовидния статус на пациент, докато приема антиаритмичното лекарство "Кордарон", което кардиолозите често обичат да предписват. В този случай може да възникне неизправност на щитовидната жлеза след кратък период от време от началото на приема на лекарството и след дълъг период от време след амиодарона. Автор на статията е Айна Сулейманова. Ендокринолог от Баку и администраторът на този проект.

Amiodarone е част от фармакологичното йод-съдържащо лекарство "Cordarone". И всички проблеми, възникващи в сферата на щитовидната жлеза в резултат на приемането на Кордарон, се свързват с високото съдържание на йод в последното - приемането само на едно хапче от лекарството доставя 74 mg йод в тялото!

В статията "За продукти, съдържащи йод", вече бе отбелязано, че възрастен се нуждае от около 150-200 микрограма йод на ден. 74 mg са до 75 000 мкг йод. Това означава, че тази доза надвишава дневния 350-500 пъти! Поради непълна смилаемост на определеното голямо предозиране не се наблюдава, във всеки случай става въпрос за излишък от йод и продължителното приложение на амиодарон провокира развитието на нарушения в синтеза на тиреоидни хормони. Често, предписаните режими на лечение на пациенти са за големи дневни дози на лекарството.

В допълнение към тиреотоксикозата, индуцирана от амиодарон, приемането на кродарон може да предизвика хипотиреоидизъм. Съгласно съвременната дефиниция всяка тироидна патология при пациенти, приемащи кродарон, се изразява чрез термина "амиодарон-индуцирана тиропатия".

Амиодарон-индуцирана тиреотоксикоза или хипотиреоидизъм?

Приемането на амиодарон може да има различни ефекти върху функционирането на щитовидната жлеза: от една страна, съществува риск от тиреотоксикоза, дължащ се на развитието на "йод-базирани"; от друга страна, синтезата на тиреоидни хормони се нарушава в резултат на блокиране на организирането на йод. Този ефект се нарича ефекта "Волф-Чайков".

Като правило, в регионите с нормална ежедневна консумация на този микроелемент, приемането на амиодарон причинява хипотиреоидизъм. Хората с дефицит на консумация на йод често развиват състояние на хипертиреоидизъм (тиреотоксикоза). На свой ред, амиодарон-индуцираната тиреотоксикоза е разделена на 2 типа: I и II.

  1. Тип I може да се развие при пациенти с вече съществуваща болест на щитовидната жлеза (болест на Грейвс в латентна форма, възли в жлезата).
  2. Тип II се задейства чрез унищожаване на тъканта на жлезата в резултат на излишък от йод.

Също така е отбелязано, че по-възрастните жени са по-склонни да страдат от хипотиреоидизъм, докато приемат кродарон. В допълнение, високият титър на антитела срещу ТРО и анти-TG също е фактор, който увеличава риска от развитие на амиодарон-индуциран хипотиреоидизъм.

Клиниката на индуциран от амиодарон хипотиреоидизъм и тиреотоксикоза не се различава от клиниката на хипофункция и хиперфункция на щитовидната жлеза в резултат на други причини. Когато се наблюдава хипофункция: суха кожа, умора, загуба на коса, студ, брадиаритмия, запек, подуване, загуба на концентрация, сънливост през деня. Прочетете повече за симптомите на хипофункцията тук.

Когато хиперфункция: слабост в мускулите, ниска степен на треска, тахикардия, треперене на ръцете, загуба на тегло, повишен апетит, диария и др. Прочетете повече за симптомите на хипертиреоидизъм тук.

Как да диагностицираме амиодарон-индуцирана тиропатия?

Хипотиреоидизмът, докато приемате амиодарон, обикновено се развива в кратък период от време след започване на лечението, за разлика от тиреотоксикозата. При събиране на историята е важно да се обръща внимание на наличието на патология на щитовидната жлеза при пациент, което увеличава риска от индуцирана от амиодарон тиреотоксикоза.

Последното се характеризира с появата на симптоми по всяко време от началото на лечението с амиодарон. Някои пациенти могат да развият хипертиреоидизъм дори след 1-1,5 години след преустановяване на лечението. При Тип I тиреотоксикоза, едновременно с тиреотоксикоза, екзофталмос и разширена щитовидна жлеза (гуша).

Едно лабораторно проучване на индуцирана от амиодарон тиропатия потвърждава наличието на хипотиреоидизъм (висока TSH и ниска или нормална свободна Т4 и ТЗ) или тиреотоксикоза (ниска TSH и висока или нормална свободна Т4 и ТЗ).

При диагнозата може да се използва допълнително сцинтиграфия и ултразвук на щитовидната жлеза. При тип I ще има увеличение на обема на жлезата и / или наличието на възли в тъканта на жлезата, като скоростта на кръвния поток може да се увеличи. Технитионната сцинтиграфия ще покаже неравномерно разпределение на лекарството с увеличени гърчове.

Лечение на индуцирана от амиодарон тиропатия

Целта на лечението във всички случаи е нормализиране на хормоналния фон и връщане към състоянието на еутироидизъм. В някои случаи премахването на самото лекарство води до възстановяването на еутироидизма след няколко месеца. За съжаление отмяната на амиодарон не винаги е възможна, тъй като има случаи, когато лекарството е предписано по здравословни причини.

Лечението с хипотиреоидизъм се основава на заместваща терапия със синтетичен тироксин, чиято доза може да надвишава дозата при лечението на хипотиреоидизъм на фона на друга патология. Пациентът обаче често продължава да приема антиаритмично лечение с кродарон. Целта на заместващата терапия е да се нормализира нивото на TSH и да се поддържа нивото на Т4 свободно по-близо до горната граница на нормалните стойности. Поради факта, че тази група пациенти често страда от тежка сърдечна патология, началните дози на еутирокс са доста ниски (12,5 mcg), дозата се увеличава с интервал от 4 до 6 седмици.

Лечението на тиреотоксикозата зависи от нейния тип. Тиотоксикозата, индуцирана от амиодарон тип I, се спира чрез предписване на високи дози тионамиди (пропилтиоурацил, тирозил). Това може да изисква много по-дълъг период от време от началото на лечението до постигането на еутироидизъм, отколкото при болестта на Грейвс. При този вид тиреотоксикоза, ако е възможно, е необходимо да се прекрати лекарството и да се обсъди с кардиолог възможността да се прехвърли на антиаритмично лекарство от друга група.

Индуцираната с амиодарон тиреотоксикоза тип II в присъствието на леки симптоми не може да бъде лекувана (поддържана при динамично наблюдение). В тежки случаи пациентите получават глюкокортикоиди за около 3 месеца.

При отсъствие на ефект на консервативно лечение, както и в случаите, когато прилагането на високи дози от тези лекарства е свързано с прогресирането на сърдечна недостатъчност, е показано хирургично лечение.

3.10. Амиодарон-индуцирана тиропатия

Амиодаронът (коронарон) се използва широко като ефективен антиаритмичен агент и в много случаи е предпочитано лекарство и често причинява редица промени в метаболизма на тиреоидните хормони и патологията на щитовидната жлеза (Таблица 3.30).

Амиодаронът съдържа голямо количество йод (39% от теглото) и е бензофураново производно, което е структурно подобно на молекулата Т4. При приемане на амиодарон се прилагат 7-21 g йод дневно (физиологичната нужда от йод е около 200 μg). Амиодаронът се натрупва в големи количества в мастната тъкан и черния дроб; Неговият полуживот е средно 53 дни или повече, поради което тиопатия, индуцирана от амиодарон, може да се появи дълго след преустановяване на лечението.

Амиодаронът пречи на метаболизма и регулирането на хормоните на щитовидната жлеза на всички нива. Чрез инхибиране на дейодиназа тип 2 тя пречи на превръщането на Т4 в ТК в тироидните клетки на хипофизната жлеза, което води до намаляване на чувствителността на хипофизата към хормоните на щитовидната жлеза. В тази връзка, при много пациенти, получаващи амиодарон, особено в началото на лечението, се определя леко повишение на нивото на TSH с нормални нива на тиреоидни хормони (еутироидна хипер тиретропинемия). Най-големият клиничен проблем е амиодарон-индуцираната тиреотоксикоза и има два варианта на това заболяване.

Таблица. 3.30. Амиодарон-индуцирана тиропатия

Съдържанието на голямо количество йод в амиодарон и сходството в структурата му с молекулата на тироксина

Йод-индуцирана тиреотоксикоза, директен токсичен ефект на лекарството върху тироцитите, провокация на прогресията на АИТ

30-50% от пациентите, приемащи амиодарон

Основните клинични прояви

Симптоми на тиреотоксикоза или хипотиреоидизъм; често асимптоматични

Оценка на функцията на щитовидната жлеза, сцинтиграфия на щитовидната жлеза

Еутироидна хипертиротропинемия срещу истински хипотиреоидизъм; 1 срещу Тип 2 тиреотоксикоза, както и други заболявания, възникващи при тиреотоксикоза

Увеличаването на нивото на TSH при нормални Т4 при приемане на амиодарон не изисква лечение; при хипотиреоидизъм е показана заместваща терапия. Тип 1 тиреотоксикоза - тире-остатък, терапия 131 или тироидектомия след постигане на еутироидизъм; тип 2 тиреотоксикоза - глюкокортикоиди, с дългосрочно отсъствие на ефект и рецидив - тироидектомия

Амиодарон-индуцираната тиреотоксикоза тип 1 (AmIT-1) се развива в резултат на приема на излишък от йод, т.е. ние всъщност говорим за йод-индуцирана тиреотоксикоза. Тя възниква на фона на съществуващия мултииндуларен глобус и функционалната автономия на щитовидната жлеза, или е свързана с индуцирането на BG проявление. Амиодарон-индуцираната тиреотоксикоза тип 2 (AmIT-2) е много по-честа и се дължи на директния токсичен ефект на амиодарон върху тироцитите, в резултат на който се развива специфичен тиреоидит с деструктивна тиреотоксикоза и нейния характерен фазов поток. Накрая, хипотиреоидизъм може да се развие в резултат на приема на амиодарон; тъй като това е най-често при жени с предходен превоз на AT-TPO, изглежда, че става дума за индуциране на излишък от йод в прогресията на АИТ.

Някои промени в щитовидната жлеза рано или късно се наблюдават при 30-50% от пациентите, получаващи амиодарон. Най-често става дума за еютиреоидна хипертиротропинемия, която не изисква активни терапевтични мерки. В регионите с нормален и висок прием на йод амиодарон-индуцираният хипотиреоидизъм е сравнително често срещан, а в йод-дефицитните области настъпва амиодарон-индуцирана тиреотоксикоза.

Определя се от функционалното състояние на щитовидната жлеза. Хипотиреоидизмът най-често няма специфични клинични прояви и е установен в процеса на динамична оценка на функцията на щитовидната жлеза при пациенти, приемащи амиодарон. AmIT-2 най-често има доста лоши клинични симптоми, поради факта, че сърдечно-съдовите симптоми на тиреотоксикоза се изтриват, докато се приема амиодарон. Тук се появяват симптоми като загуба на тегло и мускулна слабост. При 80% от пациентите, получаващи амиодарон, независимо от функцията на щитовидната жлеза, апетитът намалява. Клиничната картина на по-рядката AmIT-1 е по-ярка.

При пациенти, приемащи амиодарон, трябва да се извършва оценка на функцията на щитовидната жлеза на всеки 6 месеца. В процеса на тези или други промени във функцията на щитовидната жлеза най-често се откриват. Амиодарон-индуцираната тиропатия може да се развие една година след преустановяване на лечението, което изисква внимателно изследване на историята на всеки пациент с тиреотоксикоза. Специално внимание в това отношение трябва да се обърне на пациенти в старческа възраст със сърдечни аритмии. Когато се установи тиреотоксикоза при пациент, той се подлага на сцинтиграфия на щитовидната жлеза, която ще позволи диференциране на AmIT-1 и AmIT-2 (Таблица 3.29). В допълнение, характеристика на последното е значително увеличение на нивото на свободния Т4 - често повече от 60-80 pmol / l (нормата е 11-21 pmol / l) с парадоксално слаба клинична картина. Нивото на свободен TZ в същото време поради нарушение на превръщането на Т4 се увеличава много умерено.

При приемането на амиодарон се среща често еутироидна хипертиротропинемия, характеризираща се с леко повишение на нивата на TSH при нормален Т4. При хипотиреоидизъм, индуциран от амиодарон, се наблюдава значително понижение на Т4, което налага назначаването на заместваща терапия. Диференциалната диагностика на AmIT-1 и AmIT-2 се базира на данни от сцинтиграфия на щитовидната жлеза (Таблица 3.31).

Таблица. 3.31. Диференциална диагноза на видовете амиодарон-индуцирана тиреотоксикоза

Хипотиреоидизъм, причинен от лекарства и други екзогенни вещества (E03.2)

Версия: Ръководство за заболявания MedElement

Обща информация

Кратко описание

класификация

Етиология и патогенеза


етиология

Amiodarone съдържа голямо количество йод (39% от теглото); една таблетка (200 mg) от лекарството съдържа 74 mg йод, чийто метаболизъм отделя около 7 mg йод на ден. Когато получавате амиодарон, 7-21 g йод се администрират ежедневно в тялото (физиологичната нужда от йод е около 200 μg).
Амиодаронът се натрупва в големи количества в мастната тъкан и черния дроб. Полуживотът на лекарството е средно 53 дни или повече, поради което тиопатия, индуцирана от амиодарон, може да се появи дълго след преустановяване на лечението.
Като лечение на животозастрашаващи вентрикуларни аритмии, амиодаронът е одобрен за употреба през 1985 г. Амиодаронът е ефективен и при лечение на пароксизмална суправентрикуларна тахикардия, предсърдно мъждене и предсърдно трептене. Употребата на лекарството намалява риска от сърдечно-съдова смъртност и увеличава степента на преживяемост при пациенти със сърдечна недостатъчност.


патогенеза

Амиодаронът пречи на метаболизма и регулирането на хормоните на щитовидната жлеза на всички нива. Чрез инхибиране на тип 2 дейодиназа, тя нарушава T преобразуването.4 и тW в тироидните клетки на хипофизната жлеза, което води до намаляване на чувствителността на хипофизната жлеза към хормоните на щитовидната жлеза. При много пациенти, получаващи амиодарон, особено в началото на лечението, се определя леко повишаване на нивото на TSH с нормални нива на тиреоидни хормони (еутироидна хипертиротропинемия).

Дисфункция на щитовидната жлеза, причинена от амиодарон

Публикувано на:
Клинична фармакология и терапия, 2012, 21 (4)

С. В. Мойсеев, 1 Н. Ю. Свириденко 2
1 Отделение по терапия и професионални заболявания на първата ги MGMU. ИМ Сеченов, катедра по вътрешна медицина, Факултет по фундаментална медицина, Московски държавен университет MV Lomonosov, 2 Ендокринологичен изследователски център на Руската академия по медицина. Обсъжда се тактиката на диагностициране и лечение на дисфункция на щитовидната жлеза по време на лечение с амиодарон.
Ключови думи. Амиодарон, хипотиреоидизъм, тиреотоксикоза.

Амиодарон за повече от 40 години, все още е един от най-ефективните антиаритмични лекарства и широко използвани за лечение на двете суправентрикуларна (особено предсърдно мъждене) и камерни сърдечни аритмии. Amiodarone блокира калиевите канали (клас III ефект), причинява еднообразно удължаване на миокардната реполяризация и увеличава продължителността на рефрактерния период на повечето сърдечни тъкани. Освен това, той блокира натриевите канали (клас I ефект) и намаляване на проводимостта на сърцето, има неконкурентен б-адренорецепторен блокиращ ефект (II клас ефект) и инхибира бавно калциеви канали (клас IV ефект). Особеността на амиодарон е ниска аритмогенност, която го отличава от повечето други антиаритмични лекарства. В същото време, амиодаронът причинява различни извънкардиални ефекти, главно промени в щитовидната функция, които се наблюдават при 15-20% от пациентите [1]. Когато се появят, лекарят винаги е изправен пред трудна дилема: трябва ли амиодаронът да бъде отменен или може да продължите лечението на фона на заместителна терапия с антитироидни или тироидни хормони? Голям брой местни и чуждестранни публикации, посветени на амиодарон-индуцираната дисфункция на щитовидната жлеза, свидетелстват за продължаващия интерес към този проблем [2-4].

Какви са механизмите за промяна на функцията на щитовидната жлеза от амиодарон?

Молекулата на амиодарон е сходна по структура с тироксина (Т4) и съдържа 37% йод (т.е. около 75 mg йод се съдържа в таблетка от 200 mg). Когато амиодаронът се метаболизира в черния дроб, се освобождава приблизително 10% йод. По този начин, в зависимост от дозата (200-600 мг / ден) количеството на свободния йод въвеждане на тялото достига 7,2-20 мг / ден, значително по-голяма от дневния му консумация, препоръчани от СЗО (0.15-0.3 mg / ден). Високото йодно натоварване причинява защитно потискане на образуването и освобождаването на T4 и T3 (ефекта на Wolff-Chaikoff) през първите две седмици след началото на лечението с амиодарон. Въпреки това, в крайна сметка, щитовидната жлеза "избягва" от действието на този механизъм, което позволява да се избегне развитието на хипотиреоидизъм. Концентрацията на Т4 се нормализира или дори се увеличава. Амиодарон също инхибира тип 5'-monodeiodinase I и потиска превръщане на T4 да трийодтиронин (Т3) в периферните тъкани, главно в черния дроб и щитовидната жлеза, и също така намалява клирънса на Т4 и обратен Т3. В резултат се повишават серумните нива на свободния Т4 и обратен ТЗ, а концентрацията на Т3 намалява с 20-25%. Инхибиторният ефект продължава по време на лечението с амиодарон и няколко месеца след преустановяването му. Също така, амиодарон инхибира хипофизната 5'-дейодиназа тип II, което води до намаляване на съдържанието на Т3 в хормон хипофизната жлеза и увеличение серум тироид стимулиращ (TSH) чрез механизъм за обратна връзка [5]. Амиодаронът блокира навлизането на хормоните на щитовидната жлеза от плазмата в тъканите, по-специално в черния дроб. Това намалява вътреклетъчната концентрация на Т4 и съответно образуването на ТЗ. Дестиламидогаронът - активният метаболит на амиодарон - блокира взаимодействието на ТЗ с клетъчните рецептори. В допълнение, амиодаронът и дезетиламидаронът могат да имат директен токсичен ефект върху фоликулните клетки на щитовидната жлеза.

Промените в нивата на тиреоидни хормони и TSH се наблюдават още през първите дни след приложението на амиодарон [6]. Лекарството не повлиява съдържанието на тироксин-свързващия глобулин, поради което концентрациите на общите и свободните тиреоидни хормони се променят еднопосочно. В рамките на 10 дни след началото на лечението се наблюдава значително повишаване на нивото на TSH и обратната ТЗ (около 2 пъти), а малко по-късно - Т4, докато концентрацията на общия Т3 намалява. На по-късна дата (> 3 месеца) концентрацията на Т4 е приблизително с 40% по-висока от първоначалната и нивото на TSH се нормализира. При дългосрочно лечение концентрациите на общото и свободното ТЗ се намаляват или са в долната граница на нормата (Таблица 1) [5]. Тези нарушения не изискват корекция, а диагнозата на индуцирана от амиодарон тиреотоксикоза не трябва да се основава само на откриването на повишени нива на тироксин [2].

Механизми тироидна дисфункция, причинена амиодарон включва йод въздействие, компонент на лекарството, както и други ефекти на амиодарон и неговия метаболит (Т4 превръщане блокада Т3 и оформяне на получаване Т4 потискане на тироидните хормони в тъканите, пряк ефект върху фоликулярно клетките на щитовидната жлеза жлеза).

Таблица 1. Промени в нивата на тиреоидни хормони по време на лечение с амиодарон

Колко често да контролирате функцията на щитовидната жлеза по време на лечението с амиодарон?

Всички пациенти, преди да започнат лечение с амиодарон, трябва да определят показателите за функцията на щитовидната жлеза, антителата на щитовидната пероксидаза, както и ултразвуково изследване на щитовидната жлеза [1,2]. Серумните нива на TSH, свободни Т4 и Т3, препоръчително е да се измери отново след 3 месеца. При пациенти с еутироидизъм, нивата на хормоните през този период се използват като референтни стойности за бъдещи сравнения. След това на всеки 6 месеца серумната концентрация на TSH трябва да се следи, докато други нива на хормони се измерват само в случаите, когато съдържанието на TSH е абнормно или има клинични признаци на нарушение на щитовидната жлеза. Определянето на титрите на антитела срещу щитовидната жлеза в динамиката не се изисква, тъй като амиодаронът не причинява автоимунни заболявания или ги причинява изключително рядко. Изходните промени в нивата на тиреоидния хормон и TSH, както и наличието на автоантитела повишават риска от дисфункция на щитовидната жлеза по време на лечението с амиодарон [7,8]. Обаче значителна част от пациентите с дисфункция на щитовидната жлеза, причинена от амиодарон, нямат никакви функционални или структурни признаци на поражение преди лечението с това лекарство. Продължителността на лечението с амиодарон и кумулативната доза на лекарството, очевидно, не са показатели за развитието на нарушение на тироидната функция [9].

Трябва да се отбележи, че при нормална клинична практика лекарите често не спазват препоръките за мониториране на функцията на щитовидната жлеза по време на лечението с амиодарон. Например според проучване, проведено в Нова Зеландия, 61% от пациентите, започнали лечение с амиодарон в болницата, са измервали показателите за функцията на щитовидната жлеза, а след 6 и 12 месеца само при 32% и 35% от пациентите, които са продължили лечението [10]. Подобни данни са цитирани от американски автори [11]. В това проучване началната честота на определяне на показателите за функция на щитовидната жлеза преди започване на лечението с амиодарон в университетската клиника надхвърля 80%, но при динамиката мониторингът на съответните показатели с препоръчваните интервали е проведен само при 20% от пациентите.

Преди лечението с амиодарон трябва да се определят показатели на тироидната функция и антитела към тирефроксидазата и да се извърши ултразвуково изследване на щитовидната жлеза. По време на лечението е необходимо да се наблюдава нивото на TSH на всеки 6 месеца. Повишените нива на тироксин с лечение с амиодарон сам по себе си не е критерий за диагностициране на тиреотоксикоза.

Епидемиология на нарушението на щитовидната жлеза по време на лечение с амиодарон

Лечението с амиодарон може да бъде усложнено както от хипотиреоидизъм, така и от тиреотоксикоза. Данните за честотата на дисфункция на щитовидната жлеза, причинена от амиодарон, варират доста широко (средно 14-18%) [2]. Очевидно това се дължи на факта, че зависи от географския регион, разпространението на йодния дефицит в популацията, както и характеристиките на извадката от пациентите (възраст и пол на пациентите, наличие на заболяване на щитовидната жлеза) и други фактори. Например честотата на хипотиреоидизма, причинена от амиодарон, варира от 6% в страните, характеризиращи се с нисък прием на йод до 16% при достатъчен прием на йод [5]. Рискът за неговото развитие е по-висок при възрастните хора и при жените, което вероятно отразява по-високата честота на заболяване на щитовидната жлеза в тези проби от пациента. Например, при жени с тиреоидни автоантитела рискът от развитие на хипотиреоидизъм с амиодарон е 13 пъти по-висок, отколкото при мъжете без антитироидни антитела. [12] Хипотиреоидизмът обикновено се развива в началото на лечението с амиодарон и рядко се проявява повече от 18 месеца след началото на лечението.

Честотата на индуцираната от амиодарон тиреотоксикоза е 2-12% [5]. Тиротоксикозата може да се развие по всяко време след началото на лечението, както и след преустановяване на антиаритмичното лечение. За разлика от хипотиреоидизма, той е по-често срещан при дефицит на йод в населението (например в Централна Европа) и по-рядко при адекватен прием на йод (например в САЩ и Обединеното кралство). Според проучванията на американските и европейските ендокринолози преобладава хипотиреоидизма в структурата на щитовидната дисфункция в Северна Америка (66% от случаите), а в Европа - тиреотоксикоза (75%) [13]. Въпреки това, при достатъчно голямо проучване в Холандия честотата на тиреотоксикоза и хипотиреоидизъм за средно 3,3 години след началото на лечението с амиодарон при 303 пациенти не се различава толкова много и възлиза съответно на 8% и 6% [14].

В руското проучване 133 пациенти на средна възраст 60 години, които са получили амиодарон от 1 до повече от 13 години, са имали субклиничен хипотироидизъм от 18% (очевидно само 1,5%) и тиротоксикоза 15,8% [15], При пациенти с първоначална коморбидна патология на щитовидната жлеза честотата на увреждане на функцията му при пациенти, приемащи амиодарон, е била около 2 пъти по-висока, отколкото при пациенти без заболявания на щитовидната жлеза. В същото време, в друго проучване при 66 пациенти, получавали амиодарон за повече от 1 година, честотата на хипотиреоидизма е сравнима с тази в предишното проучване (19,2%), но тиротоксикозата се развива много по-рядко (5,8%) [7]. Предскачачите на тиреотоксикозата са били на по-млада възраст и мъжки пол.

Въпреки променливостта на епидемиологичните данни е очевидно, че при лечение с амиодарон хипотиреоидизмът (през първите 3-12 месеца) и тиреотоксикозата (по всяко време, както и след спиране на лечението) са относително чести. Вероятността от дисфункция значително се увеличава, когато е първоначално увредена, поради което в такива случаи симптомите на дисфункция на щитовидната жлеза трябва да бъдат особено внимателно контролирани.

Амиодарон Хипотиреоидизъм

Както е посочено по-горе, приемът на йод, съдържащ се в амиодарон, води до потискане на образуването на тиреоидни хормони (Wolff-Chaikoff ефект). Ако щитовидната жлеза "не избяга" от действието на този механизъм, тогава се развива хипотиреоидизъм. Излишъкът от йод може да причини проявление на заболяване на щитовидната жлеза, като например автоимунен тироидит, тъй като при значителна част от пациентите с хипотиреоидизъм, индуциран от амиодарон, се откриват антитироидни антитела [12]. В такива случаи хипофункцията на щитовидната жлеза обикновено продължава след спиране на амиодарон.

Клиничните прояви на хипотиреоидизъм при лечение с амиодарон са типични за това състояние и включват умора, летаргия, студена непоносимост и суха кожа, но гуария е рядък. Честотата на уртикария при пациенти с хипотиреоидизъм е около 20% при отсъствие на йоден дефицит в региона, но в повечето случаи се определя преди лечението с амиодарон [16].

При повечето пациенти, получаващи амиодарон, липсват симптоми на хипотиреоидизъм. Диагнозата се прави въз основа на повишаване на серумните нива на TSH. При видим хипотиреоидизъм нивата на общия и свободния Т4 се понижават. Нивото на ТЗ не трябва да се използва за диагностични цели, тъй като може да се намали при пациенти с еутироидизъм, дължащи се на потискането на превръщането на Т4 в ТЗ от действието на амиодарон.

Тиротоксикоза, причинена от амиодарон

Има два варианта на тиреотоксикоза, причинени от амиодарон, които се различават в техните механизми на развитие и подходи на лечение [1, 2, 8, 17]. Тиреотоксикозата тип 1 се развива при пациенти с заболяване на щитовидната жлеза, включително нодуларна гуша или субклиничен вариант на дифузен токсичен удар. Причината за това е приемането на йод, който е част от амиодарон и стимулира синтеза на тиреоидни хормони. Механизмът на развитие на този вариант на тиреотоксикоза е идентичен с този на хипертиреоидизма при йод заместваща терапия при пациенти с ендемичен гърч. В тази връзка тип 1 тиреотоксикоза е по-често срещана в географски области с йоден дефицит в почвата и водата. Тиреотоксикозата тип 2 се развива при пациенти, които не страдат от заболяване на щитовидната жлеза и се свързва с директния токсичен ефект на амиодарон, който причинява субакутен разрушителен тироидит и освобождаване на синтезирани тироидни хормони в кръвния поток. Има и смесена тиреотоксикоза, която съчетава характеристиките на двата варианта. През последните години някои автори отбелязаха увеличение на честотата на тиреотоксикоза тип 2, което днес е може би преобладаващият вариант на тироидна хиперфункция при употребата на амиодарон [18]. Тези промени могат да се дължат на по-задълбочен избор на кандидати за лечение на наркотици [18].

Класическите симптоми на тиреотоксикоза (гуша, изпотяване, треперене на ръцете, загуба на тегло) с хиперфункция на щитовидната жлеза, причинена от амиодарон, могат да се изразят леко или изобщо да не се изразяват [2], а сърдечносъдовите нарушения да излязат на преден план в клиничната картина, включително сърцебиене, прекъсвания, недостиг на въздух при усилие. Възможните прояви на тиреотоксикоза при лечението с амиодарон включват повтарящи се нарушения на сърдечния ритъм, като предсърдно мъждене, развитие на вентрикуларна тахикардия, повишена ангина или сърдечна недостатъчност [19]. Съответно, в такива случаи е необходимо винаги да се определят показателите за функционирането на щитовидната жлеза. Тиротоксикозата може да доведе до повишаване на степента на разрушаване на зависимите от витамин К кръвни коагулационни фактори, така че трябва да се предложи с необяснимо повишаване на чувствителността към варфарин при пациенти с предсърдно мъждене, получаващи перорален антикоагулант в комбинация с амиодарон [1]. Диагнозата на тиреотоксикозата се установява въз основа на повишаване нивото на свободния Т4 и намаляването на концентрацията на TSH. Съдържанието на Т3 не е много информативно, тъй като може да е нормално.

За да се изберат правилните тактики за лечение, е необходимо да се разграничат тиреотоксикозата тип 1 и тип 2 [2]. Както е посочено по-горе, първоначалното състояние на щитовидната жлеза е важно, на първо място, наличието на нодуларен гущер, който може да бъде открит чрез ултразвук. При дифузен токсичен гръклян могат да бъдат открити антитела към TSH рецептора. При цветен доплер при пациенти с тиреотоксикоза тип 1 кръвният поток в щитовидната жлеза е нормален или повишен, а при тиреотоксикоза тип 2 отсъства или намалява.

Някои автори предлагат да се използва за диференциална диагноза на нивото на интерлевкин-6, което е маркер за унищожаване на щитовидната жлеза. Съдържанието на този медиатор значително се увеличи с тиреотоксикоза тип 2 и не се промени или леко се повиши при тиреотоксикоза тип I [20]. Някои проучвания обаче не потвърждават диагностичната стойност на този показател. В допълнение, нивото на интерлевкин-6 може да се увеличи при съпътстващи заболявания, като сърдечна недостатъчност. Беше предположено, че концентрацията на интерлевкин-6 трябва да бъде определена в динамика при пациенти с тиреотоксикоза тип 2 и високо ниво на този медиатор (например по време на премахването на патогенетичната терапия) [21].

Сцинтиграфия с 131 I, 99m Tc или 99m Tc-MIBI също се използва за диференциална диагноза на два вида тиреотоксикоза, причинена от амиодарон. Тиреотоксикозата тип 1 се характеризира с нормално или повишено натрупване на радиоактивно лекарство, докато при тиреотоксикоза тип 2 се намалява значително в резултат на разрушаването на тироидната тъкан. Някои изследователи обаче не потвърдиха ползата от сцинтиграфия с 131I при диференциалната диагноза на два вида тиреотоксикоза при лечение с амиодарон [22].

Проява на тиреотоксикоза при лечението с амиодарон може да бъде повторение на аритмии, увеличаване на ангина пекторис или сърдечна недостатъчност. Диагнозата се прави въз основа на намаляване на нивото на TSH и повишаване на концентрацията на Т4. Диференциалната диагноза на хипертиреоидизъм 1 (причинена от йод) и 2 (цитотоксичен ефект на амиодарон) видове представляват присъствието на история заболяване на щитовидната жлеза, резултатите с ултразвук цветен доплер и щитовидната сцинтиграфия, нивото на IL-6.

Лечение на нарушена функция на щитовидната жлеза, причинена от амиодарон

Хипотиреоидизъм. Прекратяването на амиодарон в много случаи води до възстановяване на функцията на щитовидната жлеза след 2-4 месеца [23], въпреки че в присъствието на автоантитела обикновено хипотиреоидизмът продължава. Възстановяването на еутироидизма може да бъде ускорено чрез краткосрочна употреба на калиев прехлорат, включително на фона на продължаването на терапията с амиодарон [24,25]. Това лекарство конкурентно блокира потока на йод в щитовидната жлеза и следователно неговия инхибиторен ефект върху синтеза на тиреоидни хормони. Повечето автори не препоръчват лечение с калиев перхлорат, поради високия риск от повторно възникване на хипотиреоидизъм след оттеглянето му, както и възможността от сериозни нежелани ефекти, включително апластична анемия и нефротичен синдром [1.23]

При пациенти с явен хипотиреоидизъм се препоръчва левотироксинова заместителна терапия. Започва с минимална доза от 12,5-25 μg / ден, която постепенно се увеличава на всеки 4-6 седмици под контрола на TSH и ЕКГ или ежедневен мониторинг на ЕКГ [2]. Критерии за ефективността на заместващата терапия - намаляване на симптомите (ако има такива) и нормализиране нивото на TSH. При субклиничен хипотиреоидизъм незабавното лечение с левотироксин е оправдано в присъствието на антитироидни антитела, тъй като в такива случаи има голяма вероятност за развитие на очевидна хипофункция на щитовидната жлеза [23]. Ако няма автоантитела, решението за заместваща терапия се взема индивидуално. Непрекъснато наблюдение на функцията на щитовидната жлеза (на всеки 3 месеца) се препоръчва. Както е посочено по-горе, серумните нива на Т4 обикновено се увеличават при лечение с амиодарон. Съответно намаляването му до долната граница на нормата в комбинация с повишаване на концентрацията на TSH може да покаже нуждата от заместваща терапия [23].

Тиреотоксикоза. Тиротоксикозата, индуцирана от амиодарон, е опасно състояние, свързано с повишена смъртност, особено при пациенти в напреднала възраст с нарушена функция на лявата камера [26]. В тази връзка е необходимо да се възстанови и поддържа еутироидизмът възможно най-бързо. Ако не е възможно да се установи типа на тиреотоксикоза, тогава е необходимо едновременно да се предприемат различни механизми на увреждане на щитовидната жлеза, особено при тежка тиреотоксикоза, въпреки че комбинираната терапия е придружена от повишаване честотата на нежеланите реакции. При лека тиреотоксикоза, особено тип 2, е възможно спонтанно възстановяване на функцията на щитовидната жлеза след премахването на амиодарон. Въпреки това, при тиреотоксикоза тип 1 вероятността за отговор на премахването на амиодарон е ниска.

За подтискане на синтеза на тироидни хормони при пациенти с тиреотоксикоза тип 1 се използват антитироидни лекарства във високи дози (метимазол 40-80 mg или пропилтиоурацил 400-800 mg) [2]. Еутироидизмът обикновено се възстановява в 6-12 седмици. След лабораторно компенсиране на тиреотоксикозата, дозата на тиреостатиците намалява. В Европа за лечение на тиреотоксикоза тип 1 често се използва калиев перхлорат, който блокира приема на йод в дозата на щитовидната жлеза и подобрява реакцията при лечение с тионамид. Това лекарство се предписва за относително кратък период от време (2-6 седмици) в дози, не повече от 1 g дневно, за да се намали рискът от сериозни нежелани реакции [27].

При тиреотоксикоза тип 2 (лекарствен деструктивен тиреоидит) се използват кортикостероиди. Преднизолонът се предписва в доза от 40 mg дневно, която започва да намалява след 2-4 седмици в зависимост от клиничния отговор. Продължителността на лечението е обикновено 3 месеца. Състоянието на пациентите често се подобрява още през първата седмица след започване на терапията с кортикостероиди [28]. Тионамидите с тиреотоксикоза тип 2 не са ефективни. Например, в ретроспективно проучване признаците на хиперфункция на щитовидната жлеза продължават след 6 седмици при 85% от пациентите, получаващи тиреостатици, а само 24% от пациентите, на които е предписан преднизон [29]. Лечение tionamidami оправдано при пациенти с тип 2 тиреотоксикоза, реагира на лечение с кортикостероиди (вероятност смесва форма на заболяването), както и при пациенти, които нямат диагностичен pozvolyaet изследване разграничат два вида хипертиреоидизъм [8]. В последния случай се предписва комбинация от тионамид и преднизон и след 2 седмици се определя нивото на свободния ТЗ. Ако се намали с 50% (деструктивен тиреоидит), тогава можете да анулирате тиростатичния ефект и да продължите да приемате преднизолон. При намаляване на нивото на свободния Т3 с по-малко от 50% (повишена синтеза на тиреоидни хормони), тиреостатичното лечение продължава и преднизонът се анулира [2].

С неефективността на комбинираната лекарствена терапия се извършва междинна резекция на щитовидната жлеза или тироидектомия [2]. Въпреки че хирургичното лечение е свързано с висока честота на усложнения, включително смърт, забавянето на хирургичната намеса може да бъде свързано с още по-висок риск [28]. Ретроспективно изследване, проведено в клиника Mayo (USA) [30], индикациите за хирургично лечение в 34 пациенти с хипертиреоидизъм, причинени от амиодарон, са неефективни лекарствена терапия (около една трета от случаите), необходимостта да продължи да получава амиодарон, декомпенсирана сърдечна недостатъчност, тежки симптоми хипертиреоидизъм и сърдечни заболявания, изискващи незабавно възстановяване на функцията на щитовидната жлеза. При 80% от пациентите е продължило лечението с амиодарон след операция. Хирургичното лечение е оправдано и от комбинацията на амиодарон-свързана тиреотоксикоза с нодуларен токсичен гущер [2]. Тироидектомията за предпочитане се извършва при локална анестезия [31].

В зони с граничен йоден дефицит, при пациенти с дифузна или нодулна гуша, имащи нормална или повишена абсорбция на радиоизотоп, при отсъствие на ефект от консервативната терапия е показано лечение с радиоактивен йод [2]. При тиреотоксикоза тип 2 този метод на лечение не е ефективен [8].

Плазмеферезата може да се използва за отстраняване на тиреоидните хормони от кръвообращението, но ефектът от това лечение обикновено е преходен. Използването на плазмаферезата също е възпрепятствано от високите разходи и ниската наличност [17]. Ефективността на литий при тиреотоксикоза, причинена от амиодарон, не е доказана [17].

При хипотиреоидизъм, причинен от амиодарон, се препоръчва заместителна терапия с тироиден хормон. Лечебните тактики на тиреотоксикоза, свързана с амиодарон, зависят от вида на увреждането на щитовидната жлеза. При тиреотоксикоза тип 1 се предписват тиреостатици, а при тиреотоксикоза тип 2 - кортикостероиди. Ако не е възможно да се установи типа на тиреотоксикозата, комбинираната терапия е оправдана. С неефективността на лекарствената терапия може да се извърши операция.

Оригинален амиодарон или генерични лекарства

През последните години вниманието на изследователите привлече възможните последици от заместването на оригиналния Cordarone с амиодарон генерици. M.Tsadok et al. [32] в ретроспективно проучване са изследвали случаите на тироидна дисфункция при 2804 и 6278 пациенти с предсърдно мъждене, които са получили първоначалния амиодарон и генеричното антиаритмично лекарство, съответно. Средната доза на амиодарон в двете групи е 200 mg / ден. Честотата на развитие на дисфункция на щитовидната жлеза не се различава значително между групите (коефициент на вероятност 0,97, 95% доверителен интервал 0,87-1,08). Въпреки това, резултатите от някои клинични проучвания и доклади за отделни случаи показват, че замяната на оригиналното лекарство за генеричните лекарства може да доведе до проява на промени в нивата на активното вещество и / или неговия метаболит в кръвта и сериозни клинични последствия (повтаряне на аритмията, аритмогенния ефекти и дори смърт) [33]. Най-голямата опасност е честата промяна на генеричните лекарствени продукти на амиодарон, които могат да се различават значително във фармакокинетичните свойства. J.Reiffel и P.Kowey [34] проучват 64 водещи американски аритмолози, които са помолени да докладват дали са наблюдавали рецидиви на аритмии при заместването на оригиналните антиаритмични лекарства с генерични лекарства. Около половината от тях са имали епизоди на аритмии (включително камерно мъждене, камерна тахикардия, предсърдно мъждене и тахикардия predsernuyu), които са определено или вероятно свързани с подмяната на оригиналния лекарството. Общо 54 съобщения за аритмии са съобщени, включително 32 случая на замяна на Cordarone с генерични амиодарони. Трима пациенти са починали. В някои случаи връзката между повторната поява на аритмии и замяната на антиаритмично лекарство се потвърждава чрез повторна провокация или анализ на серумните нива на лекарствата в плазмата. По този начин около половината от анкетираните имаха проблеми с промяната на антиаритмичното лекарство и във всички тези случаи първоначалното лекарство беше заменено с копие от него. Според J.Reiffel [35], за да замени антиаритмични средства не трябва да бъде при пациенти с животозастрашаващи аритмии, аритмии, които могат да доведат до загуба на съзнание, и в случаите, когато се увеличават нивата на лекарството в кръвта може да доведе до аритмогенно действие.

Трябва ли амиодарон да бъде отменен за нарушение на щитовидната жлеза?

В случай на развитие на дисфункция на щитовидната жлеза е желателно да се анулира амиодаронът, който в някои случаи може да доведе до възстановяване на еутироидизма. Въпреки това, премахването на амиодарон е възможно и далеч не е оправдано във всички случаи [28]. Първо, амиодаронът често е единственото лекарство, което може да контролира аритмията. На второ място, амиодаронът има дълъг полуживот, така че ефектите му могат да се запазят в продължение на няколко месеца. Съответно, премахването на лекарството може да не доведе до подобрение на функцията на щитовидната жлеза и да причини повторно възникване на аритмия. Трето, амиодарон може да действа като антагонист на Т3 на нивото на сърцето и блокира превръщането на T4 в T3, така преустановяване на лечението може дори да доведе до развитието на сърдечни прояви на тиреотоксикоза. В допълнение, много трудно да се предскаже последствията от назначаването на нов антиаритмично лекарство при пациенти с тиреотоксикоза, която тъкани, включително миокарда, наситен с амиодарон. В тази връзка, при пациенти със сериозни аритмии, особено животозастрашаващи, е по-безопасно да не се анулира дозировката на амиодарон, а да се продължи терапията с това лекарство по време на лечението на нарушена функция на щитовидната жлеза. Препоръките на щитовидната Американската асоциация и Американската асоциация на клиничните ендокринолози 2011 [28] посочват, че решението за продължаване на терапията с амиодарон в случай на хипертиреоидизъм трябва да се разглежда отделно, след консултация с кардиолог. Руските експерти, които в продължение на много години, ангажирани в изучаване на проблемите на дисфункция на щитовидната жлеза, причинено от амиодарон, също намират за полезно да се извършват компенсация на хипертиреоидизъм или заместителна терапия при хипотиреоидизъм във фонов режим, продължава да получава амиодарон, когато той е назначен за първично или вторично предотвратяване на фатални аритмии, или ако отмяната лекарството е невъзможно поради други причини (всички форми на аритмии, настъпващи при тежки клинични симптоми, които не могат да бъдат елиминирани използвайки антиаритмична терапия (2). Както е посочено по-горе, в тежки случаи, ако трябва бързо да възстановите функцията на щитовидната жлеза и неефективността на лекарствената терапия, може да се извърши тироидектомия.

Развитие на хипотиреоидизъм не е съпроводено с влошаване на ефективността на антиаритмично амиодарон, и не е индикация за неговото премахване и заместителна терапия с левотироксин не води до възобновяване на сърдечни аритмии [36]. Няколко малки проучвания показват възможността за ефективно лечение на тиреотоксикоза, докато продължава да получава амиодарон. Например, S. E. Serdyuk et al. [7] не спира лечението с това лекарство при 87% от пациентите с тиреотоксикоза, причинени от амиодарон. При тези пациенти възстановяването на еутироидизма е придружено от повишаване на антиаритмичната ефикасност на амиодарон. F.Osman et al. [37] отбеляза сравнима ефикасност на лечението с тиреотоксикоза, причинена от амиодарон, при пациенти, които са продължили и преустановили антиаритмичното лечение с това лекарство. Според S.Eskes et al. [38], еутироидизмът е постигнат при всичките 36 пациенти с тиреотоксикоза тип 2, които са подложени на патогенетично лечение с амиодарон. F.Bogazzi et al. [39] в пилотно проучване показа, че продължителното приложение на амиодарон може да забави възстановяването на еутироидизма при пациенти с тиреотоксикоза тип 2, въпреки че този факт трябва да бъде потвърден в допълнителни проучвания.

Плащане на хипертиреоидизъм или хипотиреоидизъм заместителна терапия може да се извършва на фона на продължаващото приемната амиодарон, когато той е назначен за първично или вторично предотвратяване на фатални аритмии, или ако отстраняването на лекарството не може да бъде по друг начин.

Условия, причинени от приложението на амиодарон в практиката на кардиолога и ендокринолога

В клиничната практика лекарите от различни специалности често трябва да се справят с проблема с предписването на лекарства, които имат не само висока ефективност, но и широк спектър от странични ефекти, които могат да усложнят хода на основното заболяване.

В клиничната практика лекарите от различни специалности често трябва да се справят с проблема с предписването на лекарства, които имат не само висока ефективност, но и широк спектър от странични ефекти, които могат да усложнят хода на основното заболяване. Тези лекарства включват амиодарон, който заема водещо място в лечението на потенциално злокачествени и злокачествени форми на вентрикуларни аритмии, но има широк спектър от ефекти върху щитовидната жлеза.

Amiodarone, антиаритмично лекарство от клас III, е открит от Tondeur и Binon през 1960 г. и оттогава е широко използван в кардиологичната практика. Честотата на употребата му достига 24,1% от общия брой предписания за антиаритмични лекарства.

По принцип лекарството се използва за лечение на злокачествени форми на вентрикуларни и суправентрикуларни аритмии, пароксизмална суправентрикуларна тахикардия, предсърдно мъждене, които са рефракторни към терапия с други антиаритмични лекарства и са придружени от висок риск от внезапна сърдечна смърт.

Метаанализ на 13 мултицентрови проучвания върху първичната превенция на внезапна смърт при пациенти, които са имали инфаркт на миокарда или имат хроничен циркулационен недостатък, демонстрира способността на амиодарон да намали не само аритмичната, но и общата смъртност.

Тъй като амиодаронът няма изразен негативен инотропен ефект върху миокарда, е показана неговата употреба при нарушения на сърдечния ритъм при пациенти с конгестивна сърдечна недостатъчност. Той е и инструментът за избор при лечение и профилактика на аритмии при пациенти със синдром на Улф-Паркинсон-Уайт.

В допълнение към антиаритмичния ефект при голям брой пациенти, лекарството оказва влияние върху функцията на щитовидната жлеза, което води до тиреотоксикоза или хипотиреоидизъм. В продължение на няколко години тези промени са били една от причините за отмяна или отказ за употреба на амиодарон, независимо от факта, че лекарството е предписано по здравословни причини. Текущите изследвания в тази посока позволиха да се промени гледната точка на проблема и да се разработят нови подходи за диагностициране и лечение на тези заболявания.

Механизмът на действие на амиодарон

Лекарството е йодирано, мастноразтворимо производно на бензофуран, което е структурно подобно на тироксина. Лекарството се състои от 37,5% йод, приблизително 10% от молекулите преминават дневно деиодиране. Високото съдържание на йод в амиодарон се счита за една от причините за дисфункция на щитовидната жлеза. При пациентите, приемащи амиодарон, нивото на неорганичния йод в урината и плазмата се увеличава 40 пъти. Лекарството прониква в много органи и тъкани: в черния дроб, белите дробове, щитовидната жлеза, миокарда, но най-вече се натрупва в мастната тъкан. Полуживотът на амиодарон варира от 30 дни до 5 месеца.

Механизмът на действие на амиодарон върху щитовидната жлеза

Установено е, че при 1/3 от пациентите по време на лечението с амиодарон се наблюдава повишаване на нивото на общия и свободния тироксин (Т4), реверсивен (неактивен) трийодотиронин (ТК), наблюдавано е намаление на нивото на ТК. Това се дължи на потискането на активността на 5-дейодиназа тип I, която нарушава превръщането на Т4 в ТЗ в периферните тъкани, особено в черния дроб. Потискането на активността на 5-дейодиназата може да продължи няколко месеца след преустановяване на лечението. В допълнение, лекарството намалява проникването на тиреоидни хормони в клетките на периферните тъкани. В крайна сметка и двата механизма допринасят за развитието на доброкачествена форма на еутироидна хипертироксинемия, с повишено ниво на общото и свободното Т4, pTZ, нормалната или по-нормалната ТК. Въпреки повишеното ниво на ТВ4 [14.7; 23.2] пациентите не показват признаци на тиреотоксикоза (Фигура 1).

Еутироидната хипертироинемия не изисква медицинска корекция, а диагнозата на тиреотоксикоза не трябва да се основава на откриването на повишен тироксин самостоятелно при пациенти, приемащи амиодарон. Според нашите данни развитието на еутироидна хипертироксинемия не води до загуба на антиаритмична ефикасност от амиодарон и повтаряне на предходни смущения в сърдечния ритъм. Пациентите трябва да останат под динамично наблюдение с периодичен мониторинг на функционалното състояние на щитовидната жлеза.

В хода на лечението с амиодарон много пациенти могат да проявят промени в серумните нива на TSH без клинични прояви на дисфункция на щитовидната жлеза. Увеличаването на концентрацията на TSH при клинично еутироидни пациенти зависи както от дозата, така и от продължителността на лечението. Така че, с дневен прием на 200-400 mg амиодарон, нивото на TSH обикновено е в нормалния диапазон. При по-висока доза от лекарството може да се наблюдава повишаване на концентрацията на TSH през първите месеци на приложение, с последващо връщане към нормалното (Таблица 1).

Амиодаронът намалява чувствителността на клетките, особено кардиомиоцитите, към хормоните на щитовидната жлеза, което води до хипотиреоидизъм на "местни" тъкани. Развитието на това състояние се насърчава от взаимодействието на амиодарон с рецепторите на тироидния хормон, намаляването на броя на катехоламиновите рецептори и намаляването на ефекта на ТК върху кардиомиоцитите.

На клетъчно ниво амиодаронът действа като антагонист на тиреоидните хормони. Най-активният метаболит на амиодарон, диетиламидодон (DEA), действа като конкурентен инхибитор на добавянето на трийодотиронин към а-1-ТЗ рецептора и като неконкурентен инхибитор на β-1-TZ рецептора. Действието на DEA зависи от концентрацията му в различни тъкани. При ниски концентрации DEA може да действа като агонист на ТК действие и само при високи концентрации като антагонист на TZ. Известно е, че а-1-ТЗ рецепторите се намират главно в сърцето и скелетните мускули, докато р-1-ТЗ рецепторите преобладават в черния дроб, бъбреците и мозъка. Следователно, с достатъчна концентрация, амиодаронът действа като конкурентен инхибитор на ТЗ, което води до развитие на "локален" хипотиреоидизъм в сърдечния мускул. В допълнение, последните проучвания показват, че амиодарон причинява мутация на ген на Т3 ядрен рецептор.

Намаляването на проникването на ТЗ в кардиомиоцитите има антиаритмичен ефект, дължащ се на промяна в експресията на гените на йонните канали и други функционални протеини. Амиодаронът директно засяга йонните канали независимо от ефекта му върху хормоните на щитовидната жлеза. Експериментално е доказано, че амиодаронът може да инхибира Na-K-ATP-ase. Лекарството блокира няколко йонни течения върху мембраната на кардиомиоцитите: освобождаването на Kions по време на реполяризиращите фази, както и навлизането на Na и Ca йони.

В допълнение към горните ефекти, амиодаронът и неговият метаболит DEA имат цитотоксичен ефект върху щитовидната жлеза.

Експерименталните проучвания установиха, че амиодаронът и неговият метаболит причиняват лизиране на клетки от линията на човешки тиреоцит, както и нетироидна тъкан. Амиодаронът има независим токсичен ефект, усилен от съдържанието на йод в молекулата, докато неговият активен метаболит DEA има по-голяма цитотоксичност и концентрацията на интратироиди е по-висока от тази на самия медикамент.

Литературата обсъжда ефекта на амиодарон върху хода на автоимунните процеси в щитовидната жлеза. Известно е, че излишъкът на йод, освободен от амиодарон, води до индукция или проява на автоимунни промени в щитовидната жлеза. Класическите маркери на автоимунния процес са антитела срещу тироглобулин (TG) и пероксидаза (TPO). При много пациенти, антитела срещу пероксидаза се отчитат както в ранните стадии на лечение, така и в рамките на 6 месеца. след преустановяване на лечението. Според някои изследователи това явление се обяснява с ранния токсичен ефект на амиодарон върху щитовидната жлеза, което води до освобождаване на автоантигени и последващо задействане на имунните реакции. От друга страна, повечето хора, получаващи амиодарон, не показват повишаване на честотата на тиреоидни антитела.

Свързана с амиодарон дисфункция на щитовидната жлеза

При повечето пациенти, приемащи амиодарон, еутироидизмът продължава. Въпреки това, някои пациенти могат да развият дисфункция на щитовидната жлеза.

Появата на хипотиреоидизъм се обяснява с дълъг блок на организиране на йод и нарушен синтез на тиреоидни хормони (ефекта на Улф-Чайков). Инхибирането на тироидните рецептори в тъканите също допринася за развитието на това състояние.

Съгласно съвременните понятия, основата на патогенезата на друга тиреоидна дисфункция - тиреотоксикоза, която се развива на фона на приема на амиодарон - се състои от 2 основни механизма, водещи до образуването на 2 варианта на амиотронова свързана тиреотоксикоза (AmAT):

  • свързана с амиодарон тиреотоксикоза тип I, причинена от увеличаване на синтеза на тиреоидни хормони в съществуващи автономни зони в жлезата под действието на йод, освободен от лекарството. AmAT тип I се развива основно при индивиди с основна патология на щитовидната жлеза, включително нодуларна гуша, автономия или дифузен токсичен удар;
  • амиодарон свързани тип тиреотоксикоза II е описано в пациенти без предварителни или съпътстващи заболявания на щитовидната жлеза и свързани с развитие на разрушителни процес, причинено от ефект на амиодарон, не само йод (т. е. лекарството форма тироидит).

Клинични признаци и лечение на тироидна дисфункция с амиодарон

Свързан с амиодарон хипотиреоидизъм. Преобладаването на хипотиреоидизма с приема на амиодарон варира от 6% в страните с нисък прием на йод до 13% при висок прием на йод.

Най-често хипотиреоидизмът се проявява при възрастните хора и жените, които са най-податливи на развитие на хипотиреоидизъм (съотношение на пола 1.5: 1).

Според нашето проучване сред 70% от случаите (главно автоимунен тироидит) е открита органична патология на щитовидната жлеза сред пациентите с хипотиреоидизъм, свързан с амиодарон (Фигура 2).

В клиничната картина има класически признаци на хипотиреоидизъм: умора, суха кожа, хлад, запек, сънливост, влошаване на вниманието, синдром на едем, брадиаритмия и др. HDL и понижена HDL), нарушение на паметта, депресия.

Диагнозата на това състояние се основава на определянето на намалено ниво на свободен Т4 и повишено TSH (обикновено> 10mU / l) или нормално ниво на свободен Т4 с повишено ниво на TSH с субклиничен вариант на курса. Нивото на ТЗ не е надежден показател, тъй като при хипотиреоидизъм той може да е в рамките на нормалния диапазон или дори леко да се увеличи в резултат на компенсаторната дейодиранация на Т4 в биологично по-активния ТЗ.

Лечение на свързания с амиодарон хипотиреоидизъм. Хипотиреоидизмът, индуциран от амиодарон, може да бъде лекуван по два начина: да се анулира амиодарон или да се избере заместваща терапия с тироиден хормон. След отстраняването на амиодарон еутиоидизмът обикновено се възстановява, но това може да отнеме месеци поради дългия период на оттегляне на лекарството. Често на практика премахването на амиодарон е невъзможно, тъй като лекарството се използва по здравословни причини, особено за лечение на тежки вентрикуларни тахиаритмии. В такива случаи лечението с амиодарон продължава. На пациентите се дава L-тироксин. Нивото на TSH обикновено намалява до горната граница на нормата. Препоръчва се да се започне терапия на заместителната функция на щитовидната жлеза с минимални дози от 12,5-25 μg / ден, като постепенно се увеличава под контрола на TSH с интервал от 4 до 6 седмици. за да се постигне ефектът, без да се допуска декомпенсация на сърдечната патология или развитието на аритмия. В случай на субклиничен хипотиреоидизъм, въпросът за заместващата терапия се решава индивидуално. Целта на L-тироксин може да бъде показана със съпътстващо нарушение на липидния профил, депресия, повишаване на нивата на TSH с повече от 10 IU / L и минималната ефективна доза се коригира, за да се коригират идентифицираните нарушения. Пациентът трябва да остане под наблюдение, за да оцени динамиката на състоянието по време на лечението през първите 6 седмици, а след това на всеки 3 месеца. При липса на промени в лабораторните параметри на липидния спектър и клиничните симптоми, лекарството се анулира.

Свързана с амиодарон тиреотоксикоза. Според статистиката, AmAT се развива в 2-12% от случаите с постоянно използване на лекарството. Някои проучвания показват, че разпространението варира в зависимост от приема на йод в храната. В популацията на AmAt има предимство в районите с нисък прием на йод (например в Централна Европа) и се среща рядко в области, където храната е наситена с йод (например Северна Америка, Обединеното кралство).

Според нашите данни, сред пациентите с Амато, живеещи в района на лека и умерена недостиг на йод (Москва и Московска област), доминиран от тези с променено на щитовидната жлеза (61%), главно с нодуларна гуша и автоимунни заболявания на щитовидната жлеза (фиг. 3),

Честотата на тиреотоксикозата не зависи от дневната и кумулативната доза на амиодарон. Трябва да се отбележи, че между началото на лекарството и развитието на тиреотоксикозата може да отнеме много време (до 3 години). Освен това са описани случаи на това състояние няколко месеца след премахването на амиодарон.

Клиничните характеристики на AmAT се определят от факта, че това състояние се развива главно при възрастните хора. Обичайните симптоми на тиреотоксикоза - гуша, загуба на тегло, изпотяване и треперене на пръстите - може да са леки или да отсъстват. Клиничната картина е доминирана от сърдечно-съдови и психични разстройства. Сърдечните ефекти на излишък от тиреоидни хормони, като влошаване на курса на съпътстващи форми на аритмии и увеличаване на атаките на ИХС, представляват сериозна опасност. Свръхчувствителността към адренергична стимулация при тиреотоксикоза може да увеличи честотата на вентрикуларните аритмии, особено при пациенти с предшестващо сърдечно заболяване.

Токсичният ефект на тиреоидните хормони върху централната нервна система води до развитие на тиреотоксична енцефалопатия, което се проявява чрез нервна възбудимост, емоционална лабилност и нарушение на съня. При пациенти в старческа възраст обаче, като правило, доминират противоположните признаци: умствено изоставане, апатия, липса на апетит, слабост, слабост, депресия, което може да затрудни диагностицирането на AmAT.

Диференциална диагноза на типовете AmAT I и AmAT II

Важно е клиниката да разграничи 2 форми на AMAT, за да избере правилната тактика за управление на пациентите.

Както беше споменато по-горе, AmAT тип I се развива на фона на съществуващи или предишни заболявания на щитовидната жлеза. В допълнение към хормонални промени на спектъра и определяне на висок титър на антитироидни антитела (в случай на проява на дифузно токсичен гуша), Амати тип I се характеризира с нормална или, по-рядко, намалена с припадъци радиофармацевтични ултразвукови признаци на нодуларно гуша или автоимунно гуша с нормално или повишено кръвно поток.

AmAT тип II се развива на фона на непроменена жлеза. Основната клинична характеристика на тези форми е внезапното развитие и тежест на тиреотоксикозата, включително развитието на форми на болка, които са клинично подобни на подостър тиреоидит. В проучването с радиоактивен йод се наблюдава намаляване на натрупването на лекарството в жлезата. При биопсията на щитовидната жлеза, получена чрез фино-иглена биопсия или след операция, има голям брой колоиди, инфилтрация от макрофаги, разрушаване на тироцитите. Често липсва или намалява кръвния поток в щитовидната жлеза, както е определено с Doppler ултразвук.

Ролята на повишени концентрации на IL-6, като маркер на това състояние, но в нашето проучване установихме, няма съществени различия в нивото на IL-6 и косвен индикатор за активността на IL-6 - С-реактивен протеин при пациенти с тип Амато I и II и пациенти с автоимунна тиреотоксикоза.

В допълнение към тези две форми в практиката на клинициста, може да има смесени варианти на хода на това усложнение с характеристиките на типовете AmAT I и II.

При пациенти с деструктивна тиреотоксичност хипотиреоидизмът може по-късно да се развие поради действието на амиодарон. Резюме на разликите между двете форми са представени в таблица 2.

Основната и най-ранна проява на свързана с амиодарон тиреотоксикоза в нашето изследване е загубата на антиаритмична ефикасност на амиодарон във всички случаи. При пациенти с пароксизмална вентрикуларна тахикардия на предсърдно мъждене са наблюдавани повтарящи се сърдечни ритъмни нарушения. При пациенти с камерна екстрасистолия удара върху резултатите от ежедневен мониторинг на електрокардиограма, което представлява увеличение на общия брой на сдвоени PVCs и пистите на камерна тахикардия с 61.7, 83.5 и 85% съответно, в сравнение с индексите да се регистрира преди развитието на хипертиреоидизъм.

Лечение на амиодарон-свързана тиреотоксикоза. За разлика от хипотиреоидизма, който е относително лесен за лечение с тироидна хормонна заместителна терапия, компенсацията за тиреотоксикоза включва много трудности и изисква индивидуален подход във всеки отделен случай.

При пациенти с лека тиреотоксикоза, първоначално непроменена щитовидна жлеза и малка гуша, тиреотоксикозата се елиминира след преустановяване на лечението. Напротив, при пациенти с предшестващи заболявания на щитовидната жлеза тиреотоксикозата обикновено не изчезва без лечение, дори няколко месеца след края на терапията с амиодарон.

Анемирането на амиодарон е възможно само в случаите, когато нарушенията на сърдечния ритъм не са животозастрашаващи и могат да се изравнят с алтернативни антиаритмични средства.

Тионамиди, пропилтиоурацил, високи дози глюкокортикоиди, плазмафереза, хирургично лечение се използват за лечение на тиреотоксикоза. В чужбина, използвайки конкурентен инхибитор на усвояването на йод от щитовидната жлеза - калиев перхлорат.

За компенсиране на тиреотоксикозата се изискват големи дози антитироидни лекарства (например метизол 40-60 mg или пропицел 300-600 mg) за инхибиране на синтеза на хормони. Може да отнеме 6-12 седмици, за да се нормализира нивото на свободния T4. и още. Продължително лечение с високи дози тиреостатици обикновено е необходимо при пациенти, които продължават да получават амиодарон по здравословни причини. Някои изследователи предпочитат да продължат терапията с поддържащи дози тиреостатици, за да поддържат пълен или частичен блок синтез на тиреоиден хормон през целия период на терапия с амиодарон. Ако се развие хипотиреоидизъм, L-тироксин се добавя към лечението.

Един от основните факти за патогенезата на AmAT II, ​​особено при индивиди без предишни промени в щитовидната жлеза, е развитието на деструктивен тиреоидит и освобождаването на предишно синтезирани хормони в кръвния поток. В такава ситуация се предлага да се използват глюкокортикоиди. Преднизолонът се предписва в доза от 30-40 mg / ден. Процесът на лечение може да продължи до 3 месеца, както е описано в случаите на връщане на симптомите на тиреотоксикоза в опит да се намали дозата на лекарството.

В случай на развитие на хипотиреоидизъм при пациенти, подложени на AmAT II тип, L-тироксин се добавя към лечението. Според указанията за лечение, се добавят пропранолол и други симптоматични средства.

При тежкия ход на тиреотоксикоза, свързана с амиодарон (обикновено с комбинация от 2 форми), се използва комбинация от тионамид и глюкокортикоид. При някои пациенти, комбинираната лекарствена терапия може да бъде неефективна, което изисква хирургична интервенция. Хирургичното лечение обикновено се извършва, ако е невъзможно да се постигне компенсация на заболяването след дълъг (около 6 месечен) ход на лекарствената терапия или при комбинация от амиодарон-свързана тиреотоксикоза и нодуларен удар. Въпреки риска от тиреотоксична криза по време на анестезия и операция, светът има опит в лечението на такива пациенти, показвайки, че междинната резекция на щитовидната жлеза ви позволява бързо да постигнете ремисия на тиреотоксикоза и да продължите антиаритмичната терапия. В изключително тежко състояние се използва плазмафереза.

Радиоактивният йод обикновено не е ефективен при лечението на пациенти с AmAT, тъй като висока концентрация на йод предотвратява достатъчно абсорбиране на радиоизотопа от щитовидната жлеза. В допълнение, тя може да доведе до повишена тиреотоксикоза в резултат на освобождаването на хормони. Въпреки това, в области с гранично ниво на йоден дефицит пациентите с дифузна или нодуларна гуша, които имат нормална или повишена абсорбция на радиоизотопа въпреки приемането на амиодарон, могат да реагират на радиоактивна йодна терапия.

Както е отбелязано по-горе, амиодаронът се предписва за тежки, животозастрашаващи аритмии, често рефрактерни към друга терапия. Спирането на лекарство в такава ситуация може да бъде неприемливо по здравословни причини. Следователно, в медицинската практика, ако е невъзможно да се преустанови приемането на антиаритмични средства, компенсацията за тиреотоксикоза се извършва на фона на продължаващата терапия с амиодарон. Освен това, тъй като лекарството и неговият метаболит DEA причиняват развитието на "локален хипотиреоидизъм", парадоксално той защитава сърцето от ефекта на излишъка на тиреоидни хормони, поради което отнемането на лекарството може да засили токсичния ефект на тиреоидните хормони върху сърцето. В литературата са описани случаи на успешно лечение на пациенти с тиреотоксикоза без прекъсване на амиодарон, поради което при всеки случай решението за промяна на антиаритмичното лекарство трябва да се направи поотделно, съвместно от кардиолог и ендокринолог. Редица автори предполагат, че дори и в случаите, когато се планира изтегляне на лекарства, пациентите трябва да приемат амиодарон, докато тиретоксикозата бъде напълно компенсирана.

Проследяване на функцията на щитовидната жлеза

Всички пациенти, които са насрочени за назначаване на амиодарон, трябва да извършат проучване на функционалното състояние на щитовидната жлеза и нейната структура. Това позволява не само да се открие наличието на патология на щитовидната жлеза, но и да се предскаже възможното развитие на тиреотоксикоза или хипотиреоидизъм след началото на терапията.

Планът за изследване на щитовидната жлеза преди приложението на лекарството включва: определяне на TSH; определяне на свободен Т4 при модифицирано ниво на TSH; Ултразвук на щитовидната жлеза; определяне на нивото на антителата срещу ТРО; сцинтиграфия на щитовидната жлеза - ако се подозира автономия (намаляване на нивото на TSH, наличие на нодуларен / многоиндуларен гънък); перфорирана биопсия на щитовидната жлеза (в присъствието на възли, подозирана неоплазма).

Наличието на антитела срещу ТРО повишава риска от развитие на хипотиреоидизъм, свързан с амиодарон, при пациенти с автоимунен тироидит, особено през първата година от лечението.

Повторно определяне на нивото svT4, TSH може да се повтори след 3 месеца. от началото на терапията, а след това на всеки 6 месеца. При нормални показатели се извършва мониторинг на нивото на TSH 1-2 пъти годишно, особено при пациенти с променена щитовидна жлеза.

В случай на патология на щитовидната жлеза, преди лечението или неговото развитие, докато приемате лекарството, лечението се извършва съгласно горепосочените препоръки.

Спомнете си, че появата на рефрактерност към антиаритмична терапия може да бъде ранен признак на проява на свързана с амиодарон тиреотоксикоза.

Амиодаронът е най-ефективният и широко използван медикамент за лечение и профилактика на животозастрашаващи вентрикуларни аритмии и различни други форми на сърдечни аритмии. Въпреки това, подобно на всяко фармакологично лекарство, може да причини нежелани ефекти от различни органи и тъкани, което усложнява неговото използване. Един от най-честите такива ефекти е нарушение на функционалното състояние на щитовидната жлеза, поради фармакологичните характеристики на лекарството - високо съдържание на йод в неговата молекула.

При по-възрастните пациенти, получаващи амиодарон, са най-чести субклинични хипотиреоидизъм и тиреотоксикоза. Наличието на съпътстваща патология на щитовидната жлеза е абсолютен рисков фактор за нарушаването на неговата функция. Развитието на тиреотоксикоза може да бъде придружено от загуба на антиаритмичната активност на амиодарон и да доведе до повторение на сърдечните аритмии. Влошаването на хода на предишната аритмия, частичната загуба на антиаритмичната активност на лекарството би трябвало да предупреди кардиолога и да насочи изследването му, за да установи евентуалната ендокринна причина за неуспех на лечението.

Развитието на субклиничен хипотиреоидизъм при пациенти, получаващи амиодарон, протича без загуба на антиаритмичната активност на лекарството, но може да бъде придружено от дислипидемия с повишение на общия холестерол и LDL холестерола. В такива случаи провеждането на заместваща терапия с L-тироксин може да подобри ефективността на липидния спектър.

За да се предотвратят и предскажат възможни усложнения на щитовидната жлеза, пациентите, които са насрочени за лечение с амиодарон, трябва да бъдат насочени към ендокринолог, за да изяснят функционалното състояние на щитовидната жлеза и наличието на съпътстваща патология на щитовидната жлеза. В бъдеще, на фона на приемането на лекарството, е необходимо да се изследва функцията на щитовидната жлеза поне веднъж на 6 месеца. и винаги с влошаване на курса на аритмия според предложения алгоритъм. Откриването на тиреотоксикоза е индикация за назначаване на тиреостатична терапия. При неефективността на тиростатичната монотерапия към лечението се добавят глюкоамиотикоиди. Препоръчва се лечение на тиреотоксикоза в продължение на най-малко 2 години. В случаите, когато лечението с наркотици не е възможно, е необходимо да се разгледа въпросът за хирургичното лечение.

В случай на развитие на явен хипотиреоидизъм, L-тироксин се предписва под контрола на нивото на TSH. При лица от по-възрастната група със субклиничен хипотиреоидизъм се препоръчва заместителна терапия с L-тироксин, ако нивото на TSH е над 10 IU / L. Ако нивото на TSH не надвишава 10 IU / l, относителната индикация за назначаването на L-тироксин, използвайки минималната ефективна доза и добрата поносимост на лекарството, е наличието на гуша и дислипидемия. В други случаи динамично наблюдение с определяне на TSH се извършва 1 път на 6 месеца. и ултразвук на щитовидната жлеза 1 път на година.

В тези случаи, когато амиодаронът се предписва за първична или вторична профилактика на фатални камерни аритмии или когато отказът от лекарство е невъзможен по други причини, компенсацията за тиреотоксикоза и хипотиреоидна заместителна терапия се извършва на фона на продължителното приложение на амиодарон. Въпросът за отмяна или продължаване на лечението с амиодарон трябва да бъде решен поотделно за всеки пациент заедно с кардиолог и ендокринолог. Клиничният опит показва, че в повечето случаи изборът е в полза на продължаването на лечението.

Н. Ю Свиридено, дм
Н. М. Платонова, кандидат за медицински науки
Н. В. Млашенко
С.П. Голицин, професор
С. А. Бокалов, кандидат на медицинските науки
С. Е. Сердюк
Ендокринологичен изследователски център RAMS, Москва
Институт по клинична кардиология. А. Л. Миясникова, Москва

Допълнителни Статии За Щитовидната Жлеза

Биологично неактивен маркер на въглехидратния метаболизъм, индикатор за секрецията на ендогенен инсулин.С-пептидът е стабилен фрагмент от ендогенно произведен проинсулин, "отрязан" от него, когато се образува инсулин.

В наше време колата заема важно място в човешкия живот. Тя може да бъде свързана с работа, печалба, има допълнителна удобна възможност да излезете от града, да отидете на риболов, да вземете всичко необходимо за страната, да стигнете до друг град и т.н.

Бисфосфонатите са синтетични аналози на природни пирофосфати, които са основата на костната матрица и инхибират разрушаването на костното вещество.